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深化研究蛋白泛素化在 T 細胞免疫反應中的作用

DATE:2018-06-26    來源:齊一生物科技(上海)有限公司    點擊數:

清華大學醫學院劉云才課題組在《Nature Immunology》期刊發表論文,揭示了蛋白質泛素化通過改變 T 細胞受體信號強度和 T 細胞分化方向來調控過敏性疾病發病的新機制。

隨著衛生條件的提高,人類受到病原感染的概率不斷降低,然而伴隨的是過敏性疾病發病率的持續升高。上世紀 80 年代末,有學者提出“衛生假說”(hygiene hypothesis),指出感染頻率的降低將會提高過敏性疾病的發病概率。這一假說的免疫學基礎被認為是一型和二型輔助 T 細胞(TH1/TH2)的分化失衡。當病原刺激缺乏時,T 細胞會更多地分化為 TH2 亞型,并通過分泌二型細胞因子,促進 IgE 生成等引起過敏性疾病。隨后,研究人員發現 T 細胞受體(TCR)的信號強度是決定 T 細胞分化方向的關鍵因素,然而其具體機制尚不清楚。

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在本文中,研究者發現在 T 細胞中敲除泛素連接酶基因 Itch 和 WWP2 的小鼠會分化出更多的 TH2 細胞,并自發產生自身免疫性疾病和肺部炎癥。進一步的研究表明,Itch 和 WWP2 在功能上協同調節 TCR 信號的強度,這二者形成復合體并通過催化去磷酸化蛋白酶 SHP1 的泛素化并減弱其對酪氨酸激酶 Lck 的結合從而調節 TCR 近端信號,并最終影響 T 細胞的分化方向。這一研究闡釋了蛋白質泛素化在 TCR 信號強度和 T 細胞分化方向的調節作用,加深了我們對于“衛生假說”和 TCR 信號強度決定 T 細胞分化方向的理解,并對過敏性疾病和自身免疫病的治療提供了新的思路和靶點。

劉云才課題組一直致力于研究蛋白質泛素化作用于免疫調節的機理及免疫疾病的發生機制,發表了多篇原創性高水平研究論文。課題組先前發現 Itch 在 TH2 細胞的分化過程中具有重要調節作用(Nature Immunology, 2002),此外 Itch 和另一 E3 連接酶 Cbl- b 共同作用于 TCR 信號調節(Immunity, 2010)。本次研究在前期研究的基礎上進一步深化了蛋白泛素化在 T 細胞免疫反應中的作用。


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